Болезнь Эрдгейма — Честера

Болезнь Эрдгейма-Честера
МКБ-10	C96.1
МКБ-10-КМ	D76.3
МКБ-9	202.3
МКБ-9-КМ	277.89
DiseasesDB	29792
MeSH	D031249
Медиафайлы на Викискладе

Болезнь (или синдром) Эрдгейма-Честера является редким заболеванием, относящимся к нелангергансовым гистиоцитозам. Происхождение болезни неизвестно. Чаще всего затрагивает лица среднего возраста (преимущественно мужчин), в редких случаях детей. Впервые описана Якобом Эрдгеймом и Вильямом Честером в 1930 году.

Болезнь Эрдгейма-Честера характеризуется ненормальным разрастанием лейкоцитов особого типа, гистиоцитов (также называются макрофаги соединительных тканей), что приводит к невозможности фильтрации соединительных тканей, в частности костного мозга трубчатых костей.

Причины возникновения

ЭЧБ является редким заболеванием, которое не всегда удается обнаружить вовремя. Точные данные о причинах, провоцирующих развитие синдрома, в настоящий момент не обнаружены.

Гипотезы происхождения болезни:

• На основании гистопатологических данных была выдвинута гипотеза о том, что эта болезнь связана с нарушением липидного обмена. Экспериментально эта гипотеза не подтверждена.
• Гипотеза о том, что ЭЧБ является заболеванием клонального происхождения, также не подтверждена.
• На основании наличия местной и системной провоспалительной системы цитокинов и хемокинов, действие которой вызывает привлечение и активацию гистиоцитов в очагах ЭЧБ, была высказана гипотеза о том, что возможной терапевтической стратегией лечения ЭЧБ может стать блокада цитокинов.

Выяснено, что у большей части пациентов с ЭЧБ инфильтрирующие (то есть проникающие) гистиоциты несут мутацию протоонкогена BRAF, которая вызывает подмену глютаминовой кислоты на валин в позиции 600 белка BRAF (V600E). Такая же мутация была найдена в 57 % исследуемых образцов, взятых при лангергансоклеточном гистиоцитозе.

Уточненные полученные результаты показали, что мутация BRAF (V600E) выявляется в биопсийных образцах и в циркулирующих моноцитах у пациентов с ЭЧБ, что подтверждает клональное происхождение ЭЧБ. BRAF является серин-треонин протеинкиназой, вовлеченной в сигнальный путь митоген-активируемой протеин киназы (MAPK), посредством которого осуществляется регуляция пролиферации и выживания клеток. Закономерно, что BRAF (V600E) является участком мутации с онкогенным потенциалом при меланомах, папиллярном раке щитовидной железы и волосатоклеточном лейкозе. BRAF (V600E) вовлечен в механизм онкоген-индуцированного старения (ОИС), базового противоонкогенного защитного механизма, приводящего к аресту клеточного цикла и к индукции провоспалительных молекул. Кроме того, на гистиоцитах с мутацией BRAF присутствуют маркеры онкоген-индуцированного старения и экспрессируются связанные со старением провоспалительные медиаторы. Эти данные вместе подтверждают центральную роль BRAF (V600E) в патогенезе ЭЧБ и свидетельствуют о том, что онкоген-индуцированное старение является возможной связью между онкогенной мутацией и выявленной активацией воспаления. Соответственно, была показана высокая эффективность применения вемурафениба, селективного ингибитора BRAF (V600E), при лечении ЭЧБ.

Симптомы и признаки

Так как гистиоциты могут проникать в любые ткани и системы, клиника ЭЧБ многогранна.

Клинические признаки возникновения ЭЧБ:

• боль в костях из-за поражения скелета,
• несахарный диабет,
• неврологическая и конституциональная симптоматика,
• инфильтрация (то есть проникновение и скопление в тканях веществ или частиц, которые не являются их нормальной составной частью) забрюшинного пространства с возможной закупоркой мочеточников,
• поражение легких, кожи, сердечно-сосудистой и эндокринной систем.

Клинические проявления ЭЧБ в разных возрастных группах имеют свои особенности: например, у пожилых людей с развитым или развивающимся несахарным диабетом, чаще всего встречаются поражения сердца и легких.

Поражение скелета

Поражение скелета является общим проявлением ЭЧБ и диагностируется практически у половины пациентов. В первую очередь поражению подвергаются нижние конечности, другие очаги располагаются в скелете туловища, верхних конечностях и голове. Распространенным симптомом является умеренная, непрекращающаяся, и несковывающая боль.

Поражение скелета, бессимптомное или клинически выраженное, диагностируется с помощью радиологических методов исследования. К типичным и почти патогномическим признакам относят билатеральный, симметричный остеосклероз надкостницы на диафизарных и/или метафизарных частях дистальных участков нижних и верхних конечностей, выявляемый на плановых рентгеновских снимках, и симметричное контрастирование трубчатых костей нижних конечностей технецием (Tc-99m) при остеосцинтиграфии. Наличие типичных признаков поражения скелета затрудняет постановку диагноза ЭЧБ. Дифференциальную диагностику ЭЧБ и лангергансоклеточного гистиоцитоза проводят при определении паттерна поражения скелета, вовлекающего череп и нижнюю челюсть.

В настоящее время для подтверждения диагноза необходимо проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ). Плановая рентгенография и остеосцинтиграфия являются основными методами оценки степени поражения костной ткани и постановки диагноза.

Поражение нервной системы

Поражение нервной системы является одним из основных проявлений ЭЧБ и диагностируется практически у половины пациентов. Также считается независимым предиктором смерти.

Одним из его проявлений является экзофтальм. Чаще всего он бывает билатеральным, невыраженным, и иногда сопровождается пережатием внеглазничных мышц и зрительного нерва, что приводит к диплопии или к снижению остроты зрения. Заглазничная инфильтрация плохо поддается медикаментозному лечению и для её лечения может потребоваться хирургическое вмешательство. К дополнительным неврологическим проявлениям относятся пирамидные и мозжечковые синдромы, например, неустойчивость походки и атаксия. Также известны случаи радикулопатии, судорог, головных болей, дизартрии, нарушений функций черепно-мозговых нервов и когнитивной сферы. Хотя поражение нервной системы обычно клинически выражено, описаны и бессимптомные случаи. Из-за преимущественного поражения ЦНС при диагностировании новых случаев ЭЧБ следует системно применять МРТ и КТ (компьютерной томографии) с контрастированием.

Поражение эндокринной системы

Клинические признаки поражения эндокринной системы при ЭЧД могут быть связаны с инфильтрацией гипофиза, гипоталамической области или надпочечников. Одним из самых частых признаков поражения эндокринной системы является несахарный диабет, выражающийся в полиурии и полидипсии.

Если несахарный диабет у пациентов с ЭЧБ не возникает в начале заболевания, то никогда не развивается. К редким проявлениям поражения эндокринной сферы относят гиперпролактинемию, недостаточность гонадотропина и дефицит инсулиноподобного фактора роста. Поражение надпочечников приводит к их увеличению и к развитию функциональной недостаточности.

Поражение забрюшинного пространства

Примерно у трети пациентов ведущим симптомом при ЭЧБ является инфильтрация забрюшинного пространства, которую часто ошибочно диагностируют как идиопатический забрюшинный фиброз (ИЗФ). В том числе могут развиваться урологические симптомы: пережатие мочеточников с последующим гидроутеронефрозом. При угрозе развития почечной недостаточности или неэффективности медикаментозной терапии осуществляется стентированию мочеточников. К прочим проявлениям относится почечно-сосудистая гипертония, лечение которой требует стентирования почечных артерий, а также — боль в спине. При постановке диагноза важно провести дифференциальную диагностику с ИЗФ, тщательно проанализировав снимки. Характерным признаком ИЗФ является поражение нижней полой вены и тазовой части уретры, чего никогда не встречается при ЭЧБ.

Примерно у половины пациентов характерным признаком ЭЧБ на КТ-снимках брюшной полости является «волосатость почек».

Конституциональные симптомы

Примерно одна пятая пациентов при ЭЧБ жалуется на повышение температуры тела, потерю веса, слабость или повышенную утомляемость. Конституциональные симптомы редко являются ведущей жалобой, а у некоторых пациентов они могут сопровождать рецидивы ЭЧБ.

Поражение легких

Поражение легких при ЭЧБ является редким, но клинически значимым признаком, который значительно ухудшает прогноз течения заболевания. Основными симптомами являются одышка, кашель и чувство дискомфорта в груди, в том числе могут возникнуть экссудативный плеврит и пневмоторакс.

Типичным признаком является инфильтрация интерстиция, по причине которой на поздних стадиях заболевания развивается фиброз легких. Инфильтраты интерстиция и фиброз чаще с перилимфатическим и субплевральным расположением выявляют по данным рентгенографии и КТ органов грудной клетки. Функциональные пробы легких обычно выявляют умеренную рестрикцию при нормальной или сниженной диффузионной способности по монооксиду углерода (DLCO). Обычно нормальный газовый состав крови при развитии заболевания может изменяться.

Поражение кожи

Более чем у одной пятой пациентов одним из симптомов ЭЧБ является поражение кожи. Наиболее частыми формами являются: ксантелазмы и ксантомы (четко очерченные, желтоватые, подкожные отложения жира, которые могут возникать по всей поверхности тела). Менее частыми — зудящая сыпь и папулонодулярные образования.

Поражение сердечно-сосудистой системы

Поражение сердечно-сосудистой системы, легких и нервной системы в сочетании является плохим прогностическим признаком. При ЭЧБ поражение сердечно-сосудистой системы развивается примерно у четверти пациентов, при этом с возрастом увеличивается риск заболевания. Основным признаком поражения сердечно-сосудистой системы при ЭЧБ является скопление экссудата в грудной полости. Этот процесс чаще всего протекает без выраженных симптомов, но в небольшой доле случаев его течение осложняется, и может приводить к тампонаде сердца. Гистиоциты также могут проникать в ткани сердца и провоцировать появление псевдоопухолевых новообразований, обычно расположенных в правом предсердии или в атриовентрикулярной борозде. На фоне этого процесса могут развиваться диастолическая сердечная недостаточность или рестриктивная кардиомиопатия. В ряде случаев патологический процесс вовлекается клапанный аппарат сердца с формированием аортальной и митральной недостаточности. При ЭЧБ также может развиваться поражение аорты и её основных ветвей. Формирование характерного рисунка оболочки при циркулярной инфильтрации грудного или брюшного отдела аорты может быть выявлено при проведении КТ-исследования с контрастированием. В некоторых случаях инфильтрат вокруг коронарных сосудов может стать причиной развития инфаркта миокарда.

Диагноз: радиологические и гистологические признаки

Клиническая картина ЭЧБ четко определена. Однако, некоторые признаки ЭЧБ (симптомы поражения скелета, признаки нарушения конституции или даже неврологические симптомы нервной системы) могут быть выражены неточно, и для верного диагностирования требуется больше времени.

Некоторые рентгенологические признаки заболевания:

• симметричное контрастирование дистальных отделов трубчатых костей нижних конечностей, иногда верхних конечностей, при остеосцинтиграфии с технецием Tc-99m; 

• симметричный остеосклероз надкостницы диафиза и метафиза трубчатых костей при плановой рентгенографии;
• признаки «волосатости почек» и «обложенной аорты» при забрюшинном и периаортальном инфильтрате на КТ-снимках органов брюшной полости.

Для постановки диагноза ЭЧБ требуется проведение гистологических исследований. К типичным гистологическим признакам ЭЧБ относятся локализованные вдоль участков фиброза полиморфные ксантогранулемы, состоящие из CD68+, CD1a-, S100- пенистых гистиоцитов. При лангергансоклеточном гистиоцитозе, представлены гистиоциты классов CD68+, CD1a+.

Дифференциальную диагностику следует проводить с лангергансоклеточным гистиоцитозом, нарушениями обмена веществ (то есть болезнями Гоше и Ниманна-Пика), новообразованиями и саркоидозом. У небольшой части пациентов ЭЧБ и лангергансоклеточный гистиоцитоз встречаются в сочетании. Учитывая редкость этих заболеваний, частота их одновременного развития превышает случайные показатели, что говорит о возможной патогенетической связи между ними.

Организация медицинской помощи и лечение

К настоящему времени разработано много подходов к лечению ЭЧБ, но организация медицинской помощи при этом заболевании является клинической задачей, решение которой требует организации интегрированного, мультидисциплинарного подхода. Ранее проводившееся лечение включало применение стероидов, цитотоксических препаратов, радиотерапию и трансплантацию аутологичных кроветворных стволовых клеток, но клиническая эффективность этих методов была ограниченной и несостоятельной.

Впоследствии, после первого сообщения об эффективности при лечении ЭЧБ в 2005 году, препаратом первой линии стал интерферон-a (ИФН-a). Изначально рекомендованная доза составляла по 3 миллиона единиц три раза в неделю. Однако, эффективность его применения зависит от очага поражения. При некоторых мультисистемных формах ЭЧБ (с поражением ЦНС и сердечно-сосудистой системы), рекомендованная доза составляет 9 миллионов единиц три раза в неделю, постоянно. Распространенными побочными эффектами при применении этого способа лечения являются депрессия и повышенная утомляемость. Обычно лучше переносятся ПЭГилированные формы ИФН-а.

После идентификации комплексной сети хемокинов и цитокинов, управляющей привлечением гистиоцитов в очаги ЭЧБ, удовлетворительные результаты были показаны при экспериментальном применении биологически активных веществ, таких как блокатор IL-1 анакинра. В настоящее время показана обещающая эффективность применения антитела инфликсимаб у двух пациентов с поражением сердца. Также была показана эффективность применения антипролиферативных препаратов иматиниб и кладрибин, которая не была доказана в исследованиях, проводившихся у большого числа пациентов.

Основой для разработки новой стратегии лечения ЭЧБ стало открытие наличия мутации BRAFV600E у значительной части пациентов с ЭЧБ. У ограниченного числа пациентов с тяжелой формой ЭЧБ была показана значительная клиническая эффективность применения ингибитора BRAF вемурафениба, применяемого при лечении меланомы и волосатоклеточной лейкемии. Применение вемурафениба является беспрецедентной стратегией лечения ЭЧБ, но выраженное побочное действие его на кожу и на кровь ограничивают использование при угрожающих жизни состояниях или при непереносимости интерферона.

Наблюдение и оценка активности заболевания

ЭЧБ является хроническим заболеванием с характерной прогрессивной инфильтрацией тканей патологическими гистиоцитами. Происходит повышение значения показателей воспаления, тем не менее, их флуктуации не являются достоверным индикатором активности заболевания. Радиологическая диспансеризация является ведущим методом при постановке диагноза, а также способом оценки тяжести и активности ЭЧБ. По причине того, что до сих пор не разработана система показателей выраженности заболевания, при последующем наблюдении радиологическое обследование следует проводить раз в полгода. Рекомендовано проведение МРТ обследования ЦНС и орбит глаз, КТ органов брюшной и грудной полости, а также МРТ сердца. В периоде последующего наблюдения за течением ЭЧБ рекомендовано проведение позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ). При ПЭТ обследовании также можно оценить состояние сердечно-сосудистой системы во всей её совокупности, а чувствительность этого метода при определении изменений очагов в ЦНС при лечении превосходит МРТ.

Заключение

ЭЧБ — редкое и часто игнорируемое заболевание. В последние годы благодаря возросшему вниманию со стороны медицинского сообщества в понимании патогенеза ЭЧБ и в разработке эффективных терапевтических подходов был достигнут определённый прогресс. В частности, была доказана эффективность применения противовоспалительных, иммуномодулирующих и антипролиферативных препаратов при лечении заболевания и т. д. Тем не менее, для удовлетворения неотложных клинических потребностей пациентов с ЭЧБ требуется более детальное изучение этого заболевания и его происхождения.