Продолжая использовать сайт, вы даете свое согласие на работу с этими файлами.
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения | |
---|---|
Схематическое изображение фактора 4 тромбоцита, связывание гепарина с которым приводит к иммунной реакции в виде ГИТ. | |
МКБ-10 | D69.5 |
МКБ-10-КМ | D69.5 |
МКБ-9 | 289.84 |
МКБ-9-КМ | 289.84 |
MedlinePlus | 000556 |
eMedicine | article/1357846 |
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) — форма тромбоцитопении, вызываемая применением гепарина, который широко используется в клинической практике с целью профилактики и лечения тромбозов.
Содержание
История
Впервые случаи парадоксальных тромбозов при лечении гепарином описали в 1957 году сосудистые хирурги Вейсманн (Weismann) и Тобин (Tobin). В 1969 году Natelson сообщил о возникновении тромбоцитопении при этом явлении (до этого времени уровень тромбоцитов в крови рутинно не определяли). В 1973 году Д. Сильвер (Donald Silver) и соавторы удостоверили тромбоцитопению как основное звено ГИТ и предположили возможный иммунный характер.
В литературе описаны 2 типа ГИТ, различающиеся по своему патогенезу, клиническим проявлениям и принципам лечения. В общеврачебной практике термин ГИТ подразумевает ГИТ 2 типа.
Эпидемиология
Гепарин индуцированная тромбоцитопения — достаточно редкое осложнение и его частота зависит от молекулярной массы вводимого гепарина. Вероятность её возникновения не более 5% от общего числа пациентов, получающих нефракционированный гепарин (НФГ), в основном — больные, перенесшие кардиохирургическую или ортопедическую операции[5]. Значительно реже ГИТ возникает при использовании низкомолекулярного гепарина (НМГ).
Гепарин индуцированная тромбоцитопения 1 типа
При первом типе ГИТ происходит прямое (неиммунное) взаимодействие молекул НФГ с мембраной тромбоцита (Тр), вызывающее впоследствии активацию и агрегацию Тр с развитием тромбоцитопении. По причине неиммунного характера взаимодействия клинические проявления отмечают на 1-3 день заболевания, характеризующиеся изолированным падением числа Тр не ниже 100 x 109/л. При своевременной отмене НФГ количество Тр восстанавливается спонтанно в течение 2-4 недель и не требует какого-либо дополнительного лечения.
Гепарин индуцированная тромбоцитопения 2 типа
Гепарин индуцированная тромбоцитопения 2 типа — редкая иммунноопосредованная реакция, возникающая в течение первых 4—15 суток от первого применения гепарина, характеризующаяся выработкой специфичных антител и проявляющаяся резким падением уровня Тр ниже 100 x 109/л и парадоксальными тромбозами.
Сравнительная характеристика ГИТ 1 и 2 типов.
Характеристика | ГИТ 1 тип | ГИТ 2 тип |
---|---|---|
Механизм | Неиммунный | Иммунный |
Количество Тр | ≥100 x 109/л / ≥50% от исходного уровня | ≤100 x 109/л / ≤50% от исходного уровня |
Манифестация | В течение первых 4 дней | В течение 5—14 дней |
Тромбозы | Редко | Часто |
Лечение | Отмена гепарина | Назначение альтернативных антикоагулянтов |
Патогенез
Ключевым звеном патогенеза является необъяснимый синтез специфических антител класса IgG (значительно реже IgA и IgM классов) к комплексу гепарин/тромбоцитарный фактор 4 (данный фактор выделяется из активированных гепарином α-гранул Тр). Появление в плазме IgG происходит в среднем на 4-10 сутки, что совпадает с началом клинических проявлений. Однако, среди пациентов с анамнезом применения НФГ в течение последних 100 дней сроки возникновения первых клинических признаков могут быть сокращены до 24 часов, по причине возможной циркуляции антител (медиана продолжительности 50-85 дней). Антитела к комплексу гепарин/тромбоцитарный фактор 4 присутствуют в крови практически всех пациентов с ГИТ 2 типа, однако, необходимо отметить факт присутствия антител (≈70 %) в крови пациентов, перенесших подключение к аппарату искусственного кровообращения[18]. В дальнейшем происходит взаимодействие IgG, Фактор4-Тр, гепарина с образованием иммунного комплекса (ИК), способного к адсорбции на мембране Тр[19,20], происходит активация тромбоцитов (Fc фрагмент IgG связывается с Fc рецепторами Тр) с последующим разрушением и выделением в кровь вазоактивных (серотонин, гистамин, аденозин дифосфат), прокоагулянтных веществ, повышающих уровень тромбина. Кроме того ИК способны активировать/повредить клетки эндотелия в результате чего происходит образование тканевого тромбопластина, повышающего синтез тромбина и риск тромботических осложнений
Основными факторами способствующими взаимодействию гепарина и тромбоцитарного фактора 4 являются заряд молекулы и её длина, поэтому вероятность подобной реакции существенно ниже при использовании низкомолекулярного гепарина (НМГ).
Кроме того, риск возникновении ГИТ остаётся в течение нескольких недель после полной отмены гепарина.
Клиническая картина
Клинические признаки появляются на 5-14 день и ранее при наличии 100 дневного анамнеза инфузий НФГ, что соответствует срокам синтеза АТ в необходимом титре. Часто первым и весьма неожиданным проявлением ГИТ является тромбоз, ассоциированный с уменьшением количества Тр более чем на 50 % от исходного. Однако, описаны отдельные случаи возникновения тромбоза при нормальном уровне Тр[28]. Таким образом нет четкой корреляции между тромбозом и степенью падения Тр.
Несмотря на преимущественное поражение венозного русла (наиболее часто глубокие вены нижних конечностей, тромбоэмболиями, тромбозами церебрального синуса), встречаются и артериальные тромбозы, последние проявляются ишемией нижних конечностей, нарушением мозгового кровообращения и инфарктом миокарда.
К редким осложнениям ГИТ относят:
- Гепарин индуцированные повреждения кожи: некроз кожи, особенно над жировыми отложениями, часто в области живота, также над конечностями и носом, проявляющийся эритемой, последующими пурпурой и геморрагией, аналогичные варфариновому поражению кожи. Возможное объяснение подобных проявлений — микротромботизация сосудистого русла.
- Острые системные реакции, проявляющиеся лихорадкой, холодовой тахикардией, тахипноэ, грудной болью, фатальным кардиоваскулярным коллапсом, наблюдающиеся на протяжении 5-30 минут после струйного введения гепарина у пациентов с циркулирующими ГИТ-антителами.
- Гепаринорезистентность — необходимость введения гепарина в повышенных дозах для достижения и поддержания адекватной гипокоагуляции. Патогенез предполагает нейтрализацию гепарина ТФ-4, высвобождающимся в избытке из активированных тромбоцитов или образование тромбоцитарных микрочастиц, обладающих прокоагулянтой активностью.
- Кровотечения крайне редки, вероятность которых напрямую зависит от количества Тр. Наиболее часто описывают кровоизлияния в надпочечники, внутричерепные и ретроперитонеальные[15].
Диагностика
Диагноз может быть поставлен на основании клинических проявлений использую бальную систему, данные лабораторных исследований могут учитываться только лишь как дополнительные, в виду низкой специфичности и частого физического отсутствия последних в лечебном учреждении, кроме того необходимо исключить все возможные другие причины клинических проявлений.
Бальная оценка вероятности ГИТ 2 типа
Признак | 2 балла | 1 балл | 0 баллов |
---|---|---|---|
Тромбоцитопения | Падение Тр более 50% или Тр≥20,000 | Падение Тр на 30-50% или Тр≥10,000 | Падение Тр менее 30% или Тр≤10,000 |
Время манифестации | 5-10 сутки или 1 первые сутки (с анамнезом инфузии гепарина за последние 30 дней) |
≥10 сутки или ≥1 дня (с анамнезом инфузии гепарина за последние 30 дней) |
≤4 дней без анамнеза инфузии гепарина |
Тромбоз или др. осложнения | Доказанный тромбоз, некроз кожи, или системная реакция после болюса гепарина |
Тромбоз | Отсутствие доказанного тромбоза |
Другие причины тромбоцитопении | Нет | Возможны | Есть |
6-8 высокий риск, 4-5 средний риск, менее 3 недостоверный риск
Лабораторная диагностика
- Тест высвобождения серотонина — «золотой стандарт» лабораторной диагностики ГИТ. Метод основывается на взаимодействии меченых С-14 серотонином Тр донора, гепарина и инактивированной от тромбина сыворотки пациента. При активации Тр происходит высвобождение С14серотонина, что интерпретируется как позитивная реакция. Несмотря на высокие чувствительность 80 % и специфичность >90 %, использование метода ограничено, ввиду необходимости использования радиоактивных реактивов.
- Тест агрегации Тр гепарином. Визуальный подсчет агрегации Тр донора в присутствии сыворотки пациента с добавлением гепарина. Недорогой и быстрый метод, результат в течение 2-4 часов. Чувствительность 90 %, специфичность 30-50 % .
- Иммунологический тест для определения АТ к гепарину методом ИФА Elisa .Идентификация наличия ГИТ-антител высокая чувствительность и низкая специфичность ввиду неспецифичносит АТ (высокая частота ложноположительных результатов), однако вероятность ГИТ при отрицательной реакции стремится к нулю.
- Проточная цитометрия — основывается на поиске косвенных признаков агрегации Тр, в частности P-селектина и аннексина V.
- PIFA антитела к гепарин-ТФ-4,чувствительность 95 %, специфичность около 80 %, время исполнения — несколько часов.
- Использование полимерных частиц, покрытых ТФ-4, при взаимодействии с сывороткой пациента происходит осаждение связанных молекул. На данный момент эта методика находится на стадии апробации.
Наличие АТ является необходимым, но не достаточным критерием постановки диагноза, напротив — отсутствие АТ является абсолютным признаком отсутствия ГИТ.
Дифференциальная диагностика
- Другие виды тромбоцитопений. а. Послеоперационная гемоделюция. б. Избыточное потребление Тр (кровотечение, ДВС, малярия, сепсис, внутрисосудистые устройства). в. Псевдотромбоцитопения (EDTA опосредованная тромбоцитопения, GP IIb/IIIa тромбоцитопения). г. Повышенное разрушение Тр (токсическое воздействие, онкогематология, радиация). д. Недостаточное образование Тр. е. Секвестрация Тр (гипотермия, гиперспленизм).
- Антифосфолипидный синдром.
- Идиопатическая тромбоцитарная пурпупа.
- Гиперспленизм.
- Сепсис.
- Тромболитическая терапия.
- ДВС синдром.
Лечение
Несмотря на 50-летнюю историю заболевания и бурное развитие фармакологии, сегодня не существует общепризнанных рекомендаций по лечению ГИТ, основанных на многоцентровых исследований. Однако разработан алгоритм, позволяющий в той или мной мере проводить лечебные мероприятия с разной степенью эффективности.
Алгоритм действий при возможной или уже подтвержденной ГИТ
- Исключить любой источник гепарина в том числе НМГ, по причине возможной перекрёстной реакции («гепариновые заглушки» и прочие скрытые источники гепарина).
- Назначить альтернативные антикоагулянты.
- Тест на антитела к гепарин-ТФ-4 любым доступным методом.
- Избежать переливание тромбоцитарной массы по причине повышенного тромбообразования.
- Так как возможно развитие варфарин-ассоциированной гангрены конечности и/или некроза кожи, не следует назначать варфарин до восстановления числа тромбоцитов хотя бы до 150 000. Пациентам, уже получившим варфарин, — назначить витамин K 10 мг per os.
- Провести дуплексное сканирование вен нижних конечностей для исключения тромбоза глубоких вен.
Альтернативные антикоагулянты (АК)
Альтернативные антикоагулянты являются единственным радикальным методом лечения ГИТ 2 типа. Выбор препарата зависит от множества показателей, таких как наличие почечной или печёночной недостаточности, периода полураспада препарата, технического оснащения лаборатории и др. Однако необходимо учитывать факт отсутствия антидота к любому из препаратов АК. Сегодня на рынке представлены 2 группы АК: ингибиторы тромбина и прямые ингибиторы фактора Х.
Ингибиторы тромбина
1. Лепирудин (рефлюдан) — рекомбинантный гирудин, необратимо связывающий тромбин. Применяется при ГИТ с/без осложнений. Т ½ составляет 80 минут (до 200 минут при ХПН). Основной метаболизм — почки. Отмечены аллергические реакции: кашель, отек челюстно-лицевой области. Контроль дозы по АЧТВ (должно быть увеличено в 1.5-2.5) каждые 4 ч. • Уровень МНО • Не воздействует на активированные тромбоциты • Противопоказание — почечная недостаточность Описан возможный синтез антител к лепирудину, вследствие чего может повыситься антикоагулянтный эффект (возможно из-за замедленной скорости элиминации путём почечной экскреции). Необходимо поддерживать постоянную концентрацию более 2 г/мл, в противном случае может произойти тромбоз.
2. Аргатробан — применяется при ГИТ с/без осложнений, требующих чрезкожных вмешательств. Т ½ = 39-51 минута. Основной метаболизм — печень. Преимущества: аллергические реакции не описаны. Недостатки: контроль дозы по АЧТВ (увеличение в 1.5-3.0) 1 раз/сутки. Противопоказан при печеночной недостаточности и/или повышения АлТ/АсТ более 3 раз. Не рекомендуется при кардиохирургических вмешательствах ввиду возможного кровотечения в раннем послеоперационном периоде. Агратробан способен ингибировать как свободный, так и связанный с Тр тромбин.
3. Бивалирудин — синтетический аналог гирудина, необратимо связывающийся с тромбином. Применяют при ГИТ с/без осложнений, в том числе при чрезкожных вмешательствах, кардиохирургических операциях с подключением к АИКу. Преимущества: • Основной метаболизм вне печени и почек • Аллергические реакции не описаны • Т ½ составляет 25-35 минут • Не влияет на уровень МНО Недостатки: • Контроль дозы по АЧТВ (должно быть увеличено в 1.5-2.5), контроль каждые 4 ч. • Требует дополнительной антитромбоцитарной терапии[61].
Ингибиторы фактора Х
1. Фондапаринукс — показан для лечения простых форм ГИТ. Т ½ составляет 17-21 час. Метаболизм — почки (80 %) Преимущества: • Способ введения — подкожно 1 раз/сутки • Иммуногенность стремится к нулю • Цена препарата Недостатки: • Спинальная/эпидуральная гематома — (10 %) Контроль за анти ф. Х 0,5-0,8 U/ml — сложно и не всегда доступно[67].
2. Данапароид — показан для лечения простых форм ГИТ. Т ½ составляет 17-21 час. Метаболизм — почки/печень. Контроль дозы по АЧТВ Преимущества: • Способ введения — подкожно 2 раза/сутки • Не проникает через плацентарный барьер Недостатки: • Возможна перекрёстная реакция с АТ к гепарину (10—20 %) • Контроль за анти ф. Х 0,5-0,8 U/ml — сложно • Большой период полувыведения.
3. Ривароксабан. Опубликованы единичные результаты об успешном применения ривароксабана для ведения пациентов, переносящих ГИТ, однако опыт применения недостаточен для внесения его в список препаратов, рекомендованных для лечения[75].
Длительность терапии
Длительность терапии не определена, однако с учетом возможного появления тромбоза в течение 6 недель и более от момента начала лечения следует постепенно переходить от АК на варфарин. Но не раньше полного восстановления уровня Тр.
ГИТ 2 типа и кардиохирургия
В виду высоко риска послеоперационной ГИТ необходимо проверять уровень Тр ежедневно, поэтому изолированная послеоперационная тромбоцитопения длящаяся более 5 суток должна требует обязательного исключения ГИТ.
При наличии ГИТ в анамнезе и показаний к проведению плановой операции на сердце необходимо удостовериться в отсутствии специфических АТ одним из иммунологических методов. При позитивных иммунологических реакциях операция должна быть отложена сроком на 2 недели до повторного иммунологического исследования. При отсутствии АТ препаратом выбора является НФГ совместно с антиагрегантными препаратами из разряда тирофибана.
Кроме того, желательно исключить любое воздействие гепарина как до, так и после оперативного вмешательства заменив при необходимости НФГ на агратробан, лепирудин, бивалирудин.
При наличии показаний к проведению экстренной операции АКШ или ЧКВ на сердце среди пациентов с ГИТ давностью менее 100 суток, а также текущей ГИТ препаратами выбора являются: бивалирудин — при подключении АИКа и липерудин — при операциях без АИКа.
Список использованной литературы
5. P.Betrosian, Panagiotis, Zamparas, Heparin-Induced Thrombocytopenia Hellenic J Cardiol 45: 178—186, 2004
21. Warkentin TE, Greinacher A, eds. Heparin-Induced Thrombocytopenia. 2nd ed. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2001
28. Hach-Wunderle V., Оnset heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis 1994 BMC ,12 13-322
61. Spiess BD, DeAnda A, McCarthy A, Yeatman D, Harness HL, Katlaps G. Off pump CABG in a patient with HITT anticoagulated with bivalirudin: a case report Anesth Analg 2002;93:SCA70
67. [Gowthami M. Arepally, M., and Thomas L. Ortel, M.Heparin-Induced Thrombocytopenia New england journal of medicine 355;8,2006
75 Garrubba M. & Turner T. 2009. Effects of rivaroxaban or dabigatran on venous thromboembolism and heparin-induced thrombocytopenia for patients undergoing total hip or knee replacement: Evidence Review. Centre for Clinical Effectiveness, Southern Health. Melbourne, Australia.